Die wissenschaftliche Gemeinschaft, die sich mit neurodegenerativen Erkrankungen beschäftigt, ist in Aufruhr: Die Alzheimer-Krankheit soll nach einer Ansteckung von Mensch zu Mensch übertragbar sein! Seit mehr als einem Jahrzehnt war diese Möglichkeit in Betracht gezogen worden, und zwar sowohl für die Alzheimer- als auch für die Parkinson-Krankheit. Tatsächlich weisen diese Krankheiten viele Gemeinsamkeiten mit einer anderen neurodegenerativen Krankheit auf: der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, besser bekannt als Prionenkrankheit. Neben dem Angriff auf die Neuronen im Gehirn haben alle drei Krankheiten gemeinsam, dass sie zur Klasse der Amyloidproteinopathien oder Amyloidosen gehören. Das heißt, sie entstehen durch eine abnormale Faltung eines Proteins, die dazu führt, dass es sich in Form von Amyloid-Plaques ansammelt (siehe Kasten & Video). Diese morphologische Veränderung eines einzigen Proteins (das je nach Krankheit unterschiedlich ist) hat schwerwiegende Auswirkungen auf die Neuronen, die daraufhin in einen Zyklus des Zelltods eintreten. Vor allem aber sind diese Proteine in ihrer abnormalen toxischen Konformation allein in der Lage, eine Konformationsänderung von der normalen Proteinform zur abnormalen Form zu erzwingen und sich so auszubreiten und die Krankheit im gesamten Gewebe zu verbreiten.

Im Falle von Prionenkrankheiten sind diese Proteinklumpen sogar ansteckend! Das heißt, sie können einen gesunden Menschen nach der Nahrungsaufnahme (wie im Fall des Rinderwahnsinns, bei dem sich das Rinderprion auf das Gehirn von Patienten ausbreitete, die die Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit entwickelten) oder nach medizinisch-chirurgischen Eingriffen (Elektrodenimplantation, Hornhaut- oder Dura-Mater-Transplantation, Bluttransfusion, Wachstumshormon …) infizieren.

Bis 2017 gab es jedoch nur Beweise für die Übertragung von Parkinson oder Alzheimer bei Labortieren und in einem für die Ausbreitung günstigen Umfeld (für die Krankheit anfällige Tiere, Inokulation mit hohen Dosen …). Doch in jüngster Zeit haben wissenschaftliche Berichte die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung der Alzheimer-Krankheit von Mensch zu Mensch erhöht. Seitdem wurden in acht unabhängigen Studien weltweit Fälle von iatrogener Übertragung der Alzheimer-Krankheit bei Patienten dokumentiert, die fast ein Jahrzehnt nach der Exposition eine amyloizid zerebrale Angiopathie auslösten. Diese Kontaminationen erfolgten nach Injektionen von kontaminierten Wachstumshormonchargen 1-4, nach Transplantationen von Dura mater 5 oder höchstwahrscheinlich auch nach neurochirurgischen Eingriffen6.

Es wird Alarm geschlagen! Amyloidosen, und nicht nur Prionenkrankheiten, können ein iatrogenes Risiko darstellen! Nun stellt sich die Frage, wie man mit diesem Risiko umgeht, um den Patienten und das Gesundheitspersonal zu schützen.

Amyloizid auch an bakteriellen nosokomialen Erkrankungen beteiligt

Amyloidfasern haben mechanische Eigenschaften, die mit denen von Stahl vergleichbar sind, was diesen Materialien eine der größten Robustheiten in der lebenden Welt verleiht. Die hohe Festigkeit dieser Fasern macht sie geeignet für den Aufbau von festen Strukturen wie Biofilmen. Außerdem stellen ihre biophysikalischen Eigenschaften einen enormen Vorteil für die Bakterien dar, was die Architektur des Biofilms und seine Anhaftung betrifft (Abb.2). So profitieren diese Krankheitserreger von der Schwierigkeit, diese amyloiden Proteinablagerungen zu reinigen. Dies gilt insbesondere für pathogene Bakterien wie Escherichia coli, Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa, die allein die Mehrheit der nosokomialen Infektionen ausmachen (25% im Fall von E. coli, 19% bei S. aureus und 10% bei P. aeruginosa). Die schützende extrazelluläre Matrix, die von diesen Organismen produziert wird, besteht überwiegend aus einer Amyloidarchitektur, die ihnen eine sehr hohe Widerstandsfähigkeit verleiht. So wird in Frankreich die Prävalenz von Krankenhauspatienten, die sich eine nosokomiale Krankheit zugezogen haben, auf 5% geschätzt. In Intensivstationen erreicht die Statistik 23%: Diese Zahlen resultieren hauptsächlich aus der Verwendung von invasiven Kathetern und Sonden. Nosokomiale Infektionen verursachen erhebliche finanzielle Mehrkosten, die hauptsächlich auf eine Verlängerung der Krankenhausaufenthaltsdauer zurückzuführen sind. Die jährlichen Mehrkosten belaufen sich auf 2,4 bis 6 Milliarden Euro.

Wissenschaftler und Industrie arbeiten gemeinsam daran, amyloizid Verfahren vorzuschlagen

Die derzeitigen Präventionsmaßnahmen in Bezug auf infektiöse Proteine und Amyloizid im Allgemeinen berücksichtigen nur das Prionrisiko. Angesichts der sehr hohen Prävalenz neurodegenerativer Erkrankungen und ihrer ständigen Zunahme erscheint es jedoch dringend geboten, das Risikomanagement auf alle Amyloidosen auszuweiten. Zu diesem Risikomanagement gehört auch die Dekontamination und Sterilisation von medizinischen Geräten und damit die Entwicklung von amyloizid Verfahren (siehe Kasten).

Aber die Herausforderung ist groß! Um als Amyloid zu gelten, muss die chemische Formulierung oder der physikalische Prozess nämlich verschiedene Kriterien aus dem Pflichtenheft des medizinischen Sektors erfüllen:

– Dieses Verfahren soll natürlich denaturieren, aufspalten und abspalten, aber vor allem alle Arten von Proteinverbindungen, die Amyloidosen verursachen, inaktivieren. Und die Liste ist lang: Fasern, Protofilamente, Oligomere, Monomere … das sind alles Formen, die diese pathogenen Proteine annehmen können. Das Problem ist, dass eine Änderung der Form oder Konformation die Anfälligkeit der Proteine für Denaturierungsmittel verändert. Das Prionprotein, das die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und den Rinderwahnsinn verursacht, ist ein gutes Beispiel für dieses Problem: In seiner natürlichen oder sogenannten „normalen“ Form ist das Protein empfindlich gegenüber Enzymen und klassischen Proteinabbauprozessen (Hitze, Denaturierungsmittel…). Unter den biochemischen Veränderungen ist die Resistenz gegen Enzyme, aber auch gegen klassische Denaturierungsverfahren wie Hitze am bemerkenswertesten. Prionen sind besonders widerstandsfähige pathogene Entitäten: Wenn beispielsweise Amyloidfasern mit einem Chaotrop behandelt werden, selbst in hohen Konzentrationen (bis zu 6M Harnstoff), denaturieren sie nicht, sondern depolymerisieren in elementare Untereinheiten, die alle infektiösen Eigenschaften behalten, sobald der Denaturierungsdruck nachlässt. Diese Untereinheiten sind ebenso viele freigesetzte Krankheitsüberträger. Das Amyloidverfahren muss daher diese Tatsache berücksichtigen. Eine einfache Depolymerisation der Verbindungen ohne Inaktivierung könnte eine verheerende Wirkung haben, indem sie die elementaren Untereinheiten freisetzt, und kann ein Faktor sein, der ihre Verbreitung fördert7.

– Um den Einsatz in Krankenhäusern zu erleichtern, muss das Amyloidverfahren schließlich ein breites Wirkungsspektrum besitzen und gegen die meisten Amyloizid wirksam sein, unabhängig davon, ob diese von Amyloidosen (Prion, Alzheimer, Parkinson, SLA, Diabetes…) oder von bakteriellen Biofilmen (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa…) stammen. Es sind also ebenso viele verschiedene Proteinzusammensetzungen mit unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften und Resistenzen, die berücksichtigt werden müssen.

Quellen:

1. Cali, I. & al. Iatrogene Creutzfeldt-Jakob-Krankheit mit Amyloizid-β-Pathologie: eine internationale Studie. Acta Neuropathol. Commun. 6, 5 (2018).
2. Duyckaerts, C. & al. Die Neuropathologie der iatrogenen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und der Immunoassay französischer Wachstumshormonchargen, die von Leichen stammen, deuten auf eine mögliche Übertragung der Tauopathie und lange Inkubationszeiten für die Übertragung der Abeta-Pathologie hin. Acta Neuropathol. 135, 201–212 (2018).
3. Jaunmuktane, Z. & al. Beweise für die Übertragung der Amyloizid-β-Pathologie und der zerebralen Amyloizid-Angiopathie auf den Menschen. Nature 525, 247–50 (2015).
4. Ritchie, D. L. & al. Amyloizid-β-Akkumulation im ZNS bei Empfängern menschlicher Wachstumshormone im Vereinigten Königreich. Acta Neuropathol. (2017). doi:10.1007/s00401-017-1703-0
5. Kovacs, G. G. & al. Die Dura mater ist eine potenzielle Quelle von Aβ-Samen. Acta Neuropathol. 131, 911–923 (2016).
6. Jaunmuktane, Z. & al. Nachweis der Übertragung der zerebralen Amyloizid-β-Amyloidangiopathie durch die Neurochirurgie. Acta Neuropathol. 1–9 (2018). doi:10.1007/s00401-018-1822-2
7. Igel-Egalon, A. & al. Die reversible Entfaltung infektiöser Prionenverbände zeigt die Existenz eines oligomeren Elementarbausteins. PLOS Pathog. 13, e1006557 (2017).