La comunidad científica que trabaja en enfermedades neurodegenerativas está revuelta: ¡la enfermedad de Alzheimer podría ser transmisible tras una contaminación entre humanos! Esta posibilidad se contemplaba desde hace más de una década, tanto para la enfermedad de Alzheimer como para la de Parkinson. De hecho, estas enfermedades tienen muchas similitudes con otra enfermedad neurodegenerativa: la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, más conocida como enfermedad priónica. Además de atacar a las neuronas del cerebro, estas tres enfermedades tienen en común que pertenecen a la clase de las proteinopatías amiloides o amiloidosis. Es decir, son el resultado del plegamiento anormal de una proteína que conduce a su acumulación en forma de placas amiloides (ver recuadro y vídeo). Este cambio morfológico de una sola proteína (pero diferente según la enfermedad) tiene graves repercusiones para las neuronas, que entran entonces en un ciclo de muerte celular. Y lo que es más importante, estas proteínas en su conformación anormal tóxica son capaces, por sí solas, de forzar un cambio conformacional de la forma normal de la proteína a la forma anormal, y por tanto de propagar y diseminar la enfermedad a todo el tejido.

En el caso de las enfermedades priónicas, estos grupos de proteínas son incluso contagiosos. Esto significa que pueden contaminar a un ser humano sano tras su ingestión (como ocurrió con la enfermedad de las vacas locas, en la que el prión bovino se propagó al cerebro de pacientes que desarrollaron la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), o tras procedimientos médicos y quirúrgicos (implantes de electrodos, trasplantes de córnea o duramadre, transfusiones de sangre, hormonas del crecimiento, etc.).

Pero hasta 2017, las pruebas de transmisión de la enfermedad de Parkinson o de Alzheimer sólo se habían demostrado en animales de laboratorio y en un contexto favorable a la propagación (animales susceptibles a la enfermedad, inoculación de dosis elevadas, etc.). Pero muy recientemente, los informes científicos han reforzado la probabilidad de transmisión de la enfermedad de Alzheimer de persona a persona. Desde entonces, no menos de 8 estudios independientes en todo el mundo han notificado casos de transmisión iatrogénica de la enfermedad de Alzheimer en pacientes, provocándoles Angiopatía Cerebral Amiloide casi una década después de su exposición. Estas contaminaciones se han producido tras inyecciones de lotes contaminados de hormonas de crecimiento 1-4, trasplantes de duramadre 5 o, muy probablemente, tras procedimientos neuroquirúrgicos6.

¡La alerta está dada! Las amiloidosis, y no sólo las enfermedades priónicas, pueden presentar un riesgo iatrogénico. Ahora se plantea la cuestión de cómo gestionar este riesgo para proteger al paciente y al personal sanitario.

Los amiloides también están implicados en enfermedades bacterianas nosocomiales

Las fibras amiloides tienen características mecánicas comparables a las del acero, lo que convierte a estos materiales en unos de los más resistentes del mundo vivo: por tanto, es imposible que un organismo se deshaga de ellas. La gran resistencia de estas fibras las hace adecuadas para construir estructuras fuertes, como las biopelículas. Además, sus propiedades biofísicas representan una enorme ventaja para las bacterias en términos de arquitectura y adhesión de biopelículas (Fig.2). Así, estos patógenos se aprovechan de la dificultad de limpiar estos depósitos de proteínas amiloides, en particular las bacterias patógenas como Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, que en conjunto son responsables de la mayoría de las infecciones nosocomiales (25% en el caso de E. coli, 19% para S. aureus y 10% para P. aeruginosa). La matriz extracelular protectora que producen estos organismos está compuesta principalmente por una arquitectura amiloide que les confiere una resistencia muy elevada. En Francia, por ejemplo, se calcula que el 5% de los pacientes hospitalizados han contraído una enfermedad nosocomial. Las estadísticas llegan al 23% en las unidades de cuidados intensivos: estas cifras se deben principalmente al uso de catéteres y sondas invasivas. Las infecciones hospitalarias generan importantes costes financieros adicionales, sobre todo debido a la prolongación de las estancias hospitalarias, que ascienden a un coste adicional anual de 2.400 a 6.000 millones de euros.

Contaminación bacteriana y formación de biopelículas en superficies abióticas y estrategias para superar su persistencia – Scientific Figure on ResearchGate [accessed 19 Sep, 2019]

Científicos e industriales se afanan en proponer procedimientos amiloides

Las medidas de prevención actuales para las proteínas infecciosas y los amiloides en general sólo tienen en cuenta el riesgo priónico. Sin embargo, dada la altísima prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas y su aumento constante, parece urgente ampliar la gestión de este riesgo a todas las amiloidosis. Esta gestión de riesgos incluye la descontaminación y esterilización de equipos médicos y, por tanto, el desarrollo de procesos amiloides (véase el recuadro).

Pero el reto es grande. De hecho, para ser considerado amiloide, la formulación química o el proceso físico deben cumplir varios criterios de las especificaciones del sector médico:

– Este proceso debe, por supuesto, desnaturalizar, disgregar y desenganchar, pero sobre todo inactivar todos los tipos de ensamblajes proteínicos causantes de la amiloidosis. Y la lista es larga: fibras, protofilamentos, oligómeros, monómeros… todas estas son formas que pueden adoptar estas proteínas patógenas. El problema es que un cambio de forma, o conformación, altera la susceptibilidad de las proteínas a los agentes desnaturalizantes. La proteína priónica, causante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y del mal de las vacas locas, ilustra perfectamente este problema: en su forma natural o llamada «normal», la proteína es sensible a las enzimas y a los procesos convencionales de degradación de proteínas (calor, desnaturalizantes, etc.); sin embargo, cuando se encuentra en la conformación priónica patógena, adopta toda una serie de conformaciones que le confieren propiedades fisicoquímicas y capacidades de adaptación a su huésped poco habituales. Entre los cambios bioquímicos, el más notable es su resistencia a las enzimas, pero también a los procesos de desnaturalización clásicos, como el calor. Los priones son entidades patógenas especialmente resistentes: por ejemplo, cuando las fibras amiloides se tratan con un caotropo, incluso a altas concentraciones (hasta 6M de urea), no se desnaturalizan, sino que se despolimerizan en subunidades elementales que conservan todas las propiedades infecciosas una vez que se levanta la presión desnaturalizadora. Todas estas subunidades son vectores de enfermedades liberadas. Por lo tanto, el proceso amiloide debe tenerlo en cuenta. La simple despolimerización de los ensamblajes sin inactivación podría tener un efecto desastroso al liberar las subunidades elementales y puede ser un factor que favorezca su diseminación7.

– Por último, para facilitar su uso en hospitales, el proceso amiloide debe tener un amplio espectro de acción y ser eficaz en la mayoría de los amiloides, ya procedan de amiloidosis (Prion, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ELA, diabetes, etc.) o de biopelículas bacterianas (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, etc.). Esto significa que deben tenerse en cuenta muchos conjuntos de proteínas diferentes con propiedades fisicoquímicas y resistencias variables.

Origen :

  1. Cali, I. & al. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica con patología amiloide-β: un estudio internacional. Acta Neuropathol. Commun. 6, 5 (2018).
  2. Duyckaerts, C. & al. La neuropatología de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica y el inmunoanálisis de lotes franceses de hormona de crecimiento procedentes de cadáveres sugieren una posible transmisión de la tauopatía y largos periodos de incubación para la transmisión de la patología de la Abeta. Acta Neuropathol. 135, 201–212 (2018).
  3. Jaunmuktane, Z. & al. Evidencia de la transmisión humana de la patología amiloide-β y de la angiopatía amiloide cerebral. Nature 525, 247–50 (2015).
  4. Ritchie, D. L. & al. Acumulación de amiloide-β en el SNC en receptores de hormona de crecimiento humano en el Reino Unido. Acta Neuropathol. (2017). doi:10.1007/s00401-017-1703-0
  5. Kovacs, G. G. & al. La duramadre es una fuente potencial de semillas de Aβ. Acta Neuropathol. 131, 911–923 (2016).
  6. Jaunmuktane, Z. & al. Evidencia de la transmisión de la angiopatía amiloide cerebral amiloide-β a través de la neurocirugía. Acta Neuropathol. 1–9 (2018). doi:10.1007/s00401-018-1822-2
  7. Igel-Egalon, A. & al. El desdoblamiento reversible de conjuntos de priones infecciosos revela la existencia de un ladrillo elemental oligomérico. PLOS Pathog. 13, e1006557 (2017).

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